Sau khi hoàn tất nhiệm vụ giải cứu tù binh Mỹ trong phần phim trước, John Rambo, do bị ám ảnh bởi chiến tranh, đã quyết định đến Thái Lan sống bằng việc bắt rắn và tham gia đấu võ đài. Thời gian này đang diễn ra cuộc Chiến tranh Afghanistan. Một hôm nọ, Rambo nghe tin người chỉ huy cũ của anh là Đại tá Samuel Trautman đến Afghanistan rồi bị quân đội Liên Xô bắt vì thấy ông tham gia quân du kích Mujahideen. Ngay lập tức, Rambo quyết định đến Afghanistan giải cứu Trautman đồng thời giúp những người du kích Mujahideen đánh trả quân đội Liên Xô.

Khi đến Afghanistan, Rambo được người đàn ông tên Mousa dẫn về ngôi làng Mujahideen. Đúng lúc đó có hai chiếc trực thăng Liên Xô bay đến bắn phá rồi giết nhiều người trong làng, Rambo dùng súng máy DShK gần đó bắn nổ một chiếc, còn chiếc còn lại bay đi mất. Tối hôm đó, Rambo cùng Mousa và cậu bé Hamid lẻn vào doanh trại Liên Xô để cứu Trautman nhưng không may bị lính canh phát hiện. Rambo bắn chết một số lính canh rồi bỏ chạy, anh bảo Mousa và Hamid về làng để một mình mình cứu Trautman.

Người đứng đầu trong doanh trại là Đại tá Zaysen. Sáng hôm sau, Rambo chờ Zaysen và binh lính ra khỏi doanh trại rồi chạy vào cứu Trautman cùng vài tù binh khác, anh cướp một chiếc trực thăng chở họ nhưng bị nhiều lính Liên Xô nã đạn lên. Chiếc trực thăng hỏng nặng rồi rơi xuống thung lũng, Rambo và Trautman đành phải đi bộ đến biên giới Pakistan sau khi bảo những người tù binh trốn về làng.

Khi thấy Rambo bắn nổ một chiếc trực thăng rồi chạy vào hang đá rộng lớn trên núi, Zaysen ra lệnh đội đặc nhiệm Spetsnaz đuổi theo, nhưng binh lính nào vào hang cũng đều bị Rambo dùng cung tên giết chết. Gần đến biên giới Pakistan, Rambo và Trautman nhìn thấy cả một đội quân Liên Xô đứng trước mặt, Zaysen lúc này đang điều khiển trực thăng Mi-24 yêu cầu hai người đầu hàng. Rambo và Trautman tưởng họ sẽ chết nhưng bất ngờ từ xa hàng chục quân du kích Mujahideen cưỡi ngựa chạy ra tấn công quân Liên Xô, trong đó có Mousa và Hamid. Trong lúc hai phe đang giao chiến ác liệt, Rambo cướp một chiếc xe tăng T-72 phá hủy máy bay trực thăng của Zaysen. Kết thúc trận chiến, toàn bộ binh lính Liên Xô đều bị tiêu diệt. Rambo và Trautman tạm biệt những người du kích khi họ chuẩn bị về nhà.